Фобос (флуконазол) 200мг №7 капс (уп.) — 4 830 ₸

 

УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя

РГУ «Комитет контроля качества и

безопасности товаров и услуг

Министерства здравоохранения

Республики Казахстан»

от «____»______________20__г.

№ _________________________

 

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Фобос

 

Торговое название

Фобос

 

Международное непатентованное название

Флуконазол

 

Лекарственная форма

Капсулы 50 мг, 150 мг и 200 мг

 

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – флуконазол 50 мг, 150 мг и 200 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

оболочка: желатин, синий патентованный V (Е131), хинолиновый желтый (Е104), железа (III) оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), железа (III) оксид желтый (Е172) (для дозировки 50 мг),

оболочка: желатин, титана диоксид (Е171) (для дозировки 150 мг),

оболочка: желатин, титана диоксид (Е171) (для дозировки 200 мг).

 

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером №2, с корпусом и крышечкой темно-зеленого цвета (для дозировки 50 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером №1, с корпусом и крышечкой белого цвета (для дозировки 150 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером №0, с корпусом и крышечкой белого цвета (для дозировки 200 мг).

Содержимое капсул - белый гомогенный порошок.

 

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные препараты для системного использования. Противогрибковые препараты для системного применения. Триазола производные. Флуконазол.

Код АТХ J02AC01

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при внутривенном или пероральном введении.

Абсорбция: хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (пища не влияет на скорость всасывания), биодоступность – 90 %. Время достижения максимальной концентрации (Сmax) после приема внутрь, натощак 150 мг – 0,5-1,5 часа. Концентрация в плазме крови находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Равновесная концентрация достигается к 4-5 дню приема.

Распределение: объем распределения приближается к общему количеству воды в организме. Связь с белками 11-12 %. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 80% от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и в роговом слое кожи достигаются концентрации, превышающие сывороточные (селективное накопление). При приеме дозы 50 мг один раз в день, концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - 5,8 мкг/г. После приема внутрь 150 мг на 7 день, концентрация в роговом слое дермы составляет 23,4 мкг/г, а через неделю после приема второй дозы – 7,1 мкг/г. Концентрация в здоровых ногтях после 4 месяцев применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю – 4,05 мкг/г, в пораженных ногтях - 1,8 мкг/г.

Биотрансформация: флуконазол метаболизируется лишь в незначительной степени. При введении радиоактивной дозы, только 11% выводится с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, также он является ингибитором изофермента CYP2C19.

Элиминация: период полувыведения (Т1/2) – 30 часов. Выводится преимущественно почками, 80% в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратно пропорциональная зависимость между Т1/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 часов, концентрация флуконазола в плазме крови снижается на 50%.  Длительный период полувыведения дает возможность принимать однократную дозу при лечении вагинального кандидоза и принимать препарат один раз в день или один раз в неделю при лечении по другим показаниям.

Фармакокинетика при почечной недостаточности: у больных с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <20 мл / мин), период полувыведения удлиняется с 30 до 98 часов, следовательно, снижения дозы не требуется. Флуконазол удаляется с помощью гемодиализа и в меньшей степени перитонеального диализа. Через три часа сеанса гемодиализа, около 50% флуконазола выводится из крови.

Фармакокинетика у пожилых (от 65 лет и старше): при приёме одной пероральной дозы флуконазола - 50 мг, Cmax флуконазола составляла 1,54 мкг/мл в течение 1,3 ч после приема дозы. Среднее значение AUC составляло 76,4 ± 20,3 мкг·ч/мл, а средний конечный период полувыведения составил 46,2 часов. Совместное назначение с диуретиками, существенно не изменяет AUC или Cmax флуконазола, кроме того, клиренс креатинина составлял 74 мл/мин, процент выведения неизмененного лекарственного препарата с мочой (0-24 часа, 22%). Почечный клиренс флуконазола у пожилых людей (0,124 мл/мин/кг), как правило, ниже, чем у более молодых. Таким образом, изменение скорости выведения флуконазола у пожилых, связано с ухудшением функции почек.

Фармакодинамика

Флуконазол является триазолом, противогрибковым средством. Угнетает активность ферментов грибка, зависимых от цитохрома Р450; останавливает превращение ланостерола грибковой клетки в мембранный липид эргостерол. В результате этого, повышается проницаемость клеточной мембраны, нарушается ее рост и репликация. Флуконазол в дозе 50 мг в день, при приеме до 28 дней, не оказывал влияния на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин и концентрацию стероида у женщин фертильного возраста. Флуконазол в дозе от 200 мг до 400 мг в сутки, не оказывал клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или стимулированную АКТГ реакцию у здоровых мужчин. Взаимодействия с антипирином показывают, что одна или несколько доз флуконазола 50 мг не влияет на его метаболизм.

Изучение чувствительности в лабораторных условиях: в пробирке, флуконазол показывает противогрибковую активность против большинства клинически распространенных видов Candida (включая C. Albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). С. glabrata показывает широкий диапазон чувствительности, в то время как С. krusei устойчив к флуконазолу.

Флуконазол также проявляет активность в лабораторных условиях против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемичных форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides Brasiliensis.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость: существует взаимосвязь между значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью при микозах, вызванных возбудителем из группы Candida SPP. Существует линейная зависимость (почти 1:1) между AUC и дозой флуконазола. Существует также прямая, хотя несовершенная связь между AUC/дозой и успешным клиническим ответом при лечении орального кандидоза и в меньшей степени при кандидемии (менее характерна она для инфекций, вызванных штаммами с высокой МИК флуконазола).

Механизмы резистентности: Candida SPP имеет целый ряд механизмов резистентности к азолу противогрибковых препаратов. Грибковые штаммы, приобрели один или несколько механизмов устойчивости и как известно, обладают высокой МИК к флуконазолу, которая отрицательно сказывается на эффективности в клинических и естественных условиях. Имеются сообщения о суперинфекции другими (не C. Albicans) видами Candida, которые часто являются не чувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

 

Показания к применению

Фобос показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

- криптококковый менингит

- кокцидиоидомикоз

- инвазивный кандидоз

- кандидоз слизистых оболочек, в том числе орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно - слизистый кандидоз

- хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с использованием зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно

- вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий (когда местная терапия не применима)

- кандидозный баланит (когда местная терапия не применима)

- дерматомикозы, в том числе дерматофития стоп, дерматофития гладкой кожи туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожные кандидозные инфекции (когда показано системное лечение); дерматофитии ногтей (онихомикоза), когда лечение другими препаратами неприемлимо.

Фобос показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива орофарингеального кандидоза, у ВИЧ-инфицированных больных

для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год)

для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, при гематологических злокачественных новообразованиях, пациентам, получающим химиотерапию или трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток)

для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям, в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии. 

 

Способ применения и дозы

Препарат Фобос применяется у взрослых, капсулы следует принимать внутрь (проглатывать целиком), не зависимо от приема пищи.

При выборе дозы необходимо учитывать вид и тяжесть грибковой инфекции. Лечение инфекций, требующих приема многократных доз следует продолжать до тех пор, когда можно будет сделать заключение (на основании клинических данных или показателей лабораторных исследований), что активность грибковой инфекции снизилась. Недостаточная длительность лечения может привести к рецидиву заболевания.

Криптококкоз: лечение криптококкового менингита с нагрузочной дозой 400 мг в 1-й день, в последующие дни по 200 - 400 мг в день. При угрожающих жизни состояниях, суточная доза может быть увеличена до 800 мг. Обычная длительность лечения составляет 6 - 8 недель.

Поддерживающая терапия назначается для предупреждения рецидивов  криптококкового менингита: суточная доза - 200 мг в день. Может быть показан длительный прием дозы препарата 200 мг в день.

Кокцидиоидомикоз: суточная доза 200 - 400 мг в день. Длительность лечения 11 - 24 и более месяцев (в зависимости от состояния пациента). При некоторых инфекциях, особенно при менингите, могут быть показаны дозы до 800 мг в день.

Инвазивный кандидоз: в 1-й день нагрузочная доза составляет 800 мг. В последующие дни, по 400 мг в день. Рекомендуемая длительность терапии при кандидемии - 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек

Орофарингеальный кандидоз: в 1-й день нагрузочная доза 200 - 400 мг, в последующие дни по 100 - 200 мг в день. Длительность лечения 7 - 21 день (до наступления ремиссии кандидоза ротоглотки). Более длительное применение показано пациентам с сильно ослабленным иммунитетом.

Кандидоз пищевода: в 1-й день нагрузочная доза 200 - 400 мг, в последующие дни по 100 -200 мг в день. Длительность лечения 14 - 30 дней (до наступления ремиссии кандидоза пищевода). Более длительное применение показано пациентам с сильно ослабленным иммунитетом.

Кандидурия: 200 - 400 мг в день, длительность лечения 7 - 21 день. Более длительное применение показано пациентам с сильно ослабленным иммунитетом.

Хронический атрофический кандидоз: по 50 мг в день, длительность лечения 14 дней.

Хронический кандидоз кожи и слизистых: по 50 - 100 мг в день, длительность лечения до 28 дней (зависит от тяжести заболевания или исходной сопротивляемости к инфекции).

Профилактика рецидивов кандидоза слизистых оболочек у пациентов, инфицированных ВИЧ, имеющих высокий риск развития рецидивов.

Орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода: по 100 - 200 мг в день или по 200 мг 3 раза в неделю. Для пациентов с хроническим иммунодефицитом, длительность лечения определяет лечащий врач.

Генитальный кандидоз

Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: разовая доза 150мг.

Лечение и профилактика рецидивирующего вагинального кандидоза (4 и более эпизодов в год): по 150 мг каждый третий день в общей сложности

3 дозы (1, 4 и 7 дни), затем поддерживающую дозу 150 мг один раз в неделю. Длительность приема составляет 6 месяцев.

Дерматомикозы

Дерматомикозы стоп, гладкой кожи рук, ног, тела, паховых областей и подмышек, кандидозная инфекция: по 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность лечения 2 - 4 недели, для лечения дерматомикоза стоп может потребоваться до 6 недель.

Отрубевидный (разноцветный) лишай: 300 - 400 мг один раз в неделю, длительность лечения 1 - 3 недели или по 50 мг один раз в день, длительность лечения 2 - 4 недели.

Грибковое поражение ногтей (онихомикоз): по 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пораженный ноготь не заменится новым. На отрастание ногтей на руках обычно требуется от 3 до 6 месяцев, на ногах от 6 до 12 месяцев. Темпы роста могут варьировать в широких пределах (это зависит от человека, его возраста). После успешного лечения длительных хронических инфекций, иногда ногти остаются обезображенными.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией: по 200 - 400 мг, лечение следует начинать за несколько дней до предполагаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после восстановления приемлемого количества нейтрофилов (когда их количество поднимается выше 1000 клеток на мм3).

Пожилые пациенты: дозировка должна быть скорректирована с учетом функции почек.

Почечная недостаточность: корректировка однократной дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушением функции почек, которым необходимо многократно принимать препарат Фобос, выбирается начальная доза от 50 мг до 400 мг, исходя из рекомендуемой суточной дозы для данного показания. После приема начальной нагрузочной дозы, суточная доза для дальнейшего применения (определяется в соответствии с показанием) должна при необходимости корректироваться в соответствии с клиренсом креатинина, см. таблицу ниже.

Клиренс креатинина (мл/мин) Процент от рекомендуемой дозы

>50 100%

≤50 (без диализа) 50%

Регулярный диализ 100% после каждого сеанса диализа

Пациенты, получающие регулярный диализ, должны получать 100% от рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В те дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную дозу в соответствии с их клиренсом креатинина.

Печеночная недостаточность: имеются ограниченные данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, поэтому препарат Фобос следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени.

 

Побочные действия

Наиболее часто (> 1/10) сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль, боли в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение в крови аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, сыпь. Следующие побочные реакции наблюдались во время лечения флуконазолом со следующей частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), не известно (не может быть оценено по имеющимся данным).

Часто

- головная боль, сыпь

- тошнота, рвота, боль в животе, диарея, повышения уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ).

Нечасто

- анемия, миалгия

- бессонница, сонливость, усталость, недомогание, слабость, лихорадка

- судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса, вертиго

- диспепсия, запор, метеоризм, сухость во рту, снижение аппетита

- холестаз, желтуха, повышения уровня билирубина

- зуд, лекарственная сыпь (включая стойкую медикаментозную сыпь), токсидермия, крапивница, повышенное потоотделение.

Редко

- агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

- анафилаксия, тремор

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- трепетание/мерцание желудочков

- печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивена-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Частота неизвестна

- лекарственная болезнь с эозинофилией и системными симптомами (синдром гиперчувствительности).

 

Противопоказания

- повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной с флуконазолом структурой;

- одновременный прием терфенадина во время многократного применения препарата Фобос в дозе 400 мг/сутки и более;

- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента CYP3A4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин;

- наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- беременность и период лактации;

- детский и подростковый возраст до 18 лет.

 

Лекарственные взаимодействия

Противопоказано одновременное применение с нижеперечисленными лекарственными препаратами.

Цизаприд: поступали сообщения о сердечно-сосудистых нарушениях, включая удлинение интервала QT у пациентов, которые одновременно получали флуконазол и цизаприд. Одновременное применение флуконазола в суточной дозе 200 мг и цизаприда по 20 мг четыре раза в день вызывает значительное увеличение концентрации цизаприда в плазме и удлинение интервала QT. Сопутствующее лечение флуконазолом и цизапридом противопоказано.

Терфенадин: у пациентов, получающих азолы имидазола в сочетании с терфенадином, развивались серьезные сердечные аритмии, связанные с удлинением интервала QTc. С применением суточной дозы флуконазола 200 мг, не отмечалось удлинения интервала QTc. В другом исследовании с применением суточной дозы флуконазола 400 мг и 800 мг было выявлено, что флуконазол в дозе 400 мг в сутки и более, при одновременном приеме, значительно повышает уровень в плазме крови терфенадина. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или более с терфенадином противопоказано. Применение флуконазола в дозах ниже 400 мг в день совместно с терфенадином следует тщательно контролировать.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом может снижать клиренс астемизола, а повышение концентрации в плазме крови астемизола может привести к удлинению интервала QT и редко к появлению жизнеугрожающей аритмии. Совместное применение препарата Фобос и астемизола противопоказано.

Пимозид: хотя данное взаимодействие не изучалось в естественных условиях или в пробирке, сопутствующее применение препарата Фобос с пимозидом может привести к замедлению метаболизма пимозида. Повышение концентрации пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и редко, к угрожающей жизни аритмии, в связи с чем совместное применение препарата Фобос и пимозида противопоказано.

Хинидин: хотя данное взаимодействие в естественных или лабораторных условиях не изучалось, одновременное применение флуконазола с хинидином может привести к замедлению метаболизма хинидина, что в свою очередь может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях к проявлению аритмии. Одновременное применение препарата Фобос и хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинения интервала QT, трепетание/мерцание желудочков) и как следствие привести к внезапной смерти от остановки сердца. Совместное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Не рекомендовано одновременное применение следующих лекарственных препаратов.

Галофантрин: из-за угнетающего эффекта на CYP3A4, флуконазол может повысить концентрацию галофантрина в плазме. Одновременное применение флуконазола (препарата Фобос) и галофантрина может повысить риск кардиотоксичности (удлинения интервала QT, трепетания/мерцания) и как следствие внезапной смерти от остановки сердца. Такого сочетания следует избегать.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

Амиодарон: одновременное применение с амиодароном может привести к замедлению метаболизма амиодарона и вызывать удлинение интервала QT. Если одновременный прием флуконазола и амиодарона необходим, следует соблюдать осторожность, особенно при высоких дозах флуконазола (800 мг).

Одновременное применение лекарственных препаратов, требующее соблюдение мер предосторожности и при необходимости корректировки дозы препарата Фобос.

Гидрохлоротиазид: одновременное применение гидрохлоротиазида и флуконазола на 40% повышает концентрацию флуконазола в плазме, однако это повышение не требует изменения дозировки препарата Фобос у пациентов, получающих одновременно диуретики.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC (площадь под кривой концентрация/время) на 25% и на 20% снижение периода полувыведения флуконазола. У больных, получающих сопутствующую терапию рифампицином, может потребоваться увеличение дозы препарата Фобос.

Взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела после пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола (препарата Фобос).

Влияние препарата Фобос на другие лекарственные препараты.

Флуконазол  является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4, кроме того он также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других препаратов, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с препаратом Фобос, поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за пациентами необходим тщательный контроль. Из-за длительного периода полувыведения, угнетающее действие флуконазола на ферментные системы сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения его приема.

Альфентанил: при одновременной терапии с препаратом Фобос наблюдается снижение клиренса и объема распределения, а также удлинение T½ (периода полувыведения) альфентанила. Возможным механизмом действия является угнетение флуконазолом фермента CYP3A4, что может потребовать коррекции дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрация 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина может быть измерена в начале комбинированной терапии и через неделю после начала лечения. При необходимости, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы.

Амфотерицин B: при одновременном применении флуконазола с амфотерицином В, у пациентов с нормальным и ослабленным иммунитетом возможны следующие эффекты: небольшое дополнительное противогрибковое действие при системных инфекциях, вызванных C. Albicans; никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans; антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение этих эффектов точно не известно.

Антикоагулянты: при одновременном применении с варфарином, флуконазол вызывает удлинение протромбинового времени на 12%. Как и при применении других азольных противогрибковых препаратов, сообщалось об эпизодах кровотечений (гематом, кровотечений из носа, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены), связанных с удлинением протромбинового времени у больных, получавших одновременно флуконазол, поэтому пациентам, принимающим  антикоагулянты кумаринового ряда необходим тщательный контроль протромбинового времени,при необходимости, коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины (короткого действия), т.е. мидазолам, триазолам: после перорального приема мидазолама, флуконазол вызывал существенное повышение концентрации мидазолама, проявляющееся в виде психомоторных эффектов. Одновременный пероральный прием флуконазола 200 мг и 7,5 мг мидазолама повышает AUC мидазолама в 3,7 раза, а его период полувыведения в 2,2 раза. При приеме флуконазола в ежедневной дозе 200 мг одновременно с пероральным приемом триазолама в дозе 0,25 мг, AUC триазолама повышался в 4,4 раза, а период полувыведения в 2,3 раза. Потенцирование и удлинение эффекта триазолама наблюдалось при его одновременном лечении с флуконазолом. При одновременном применении бензодиазепинов пациентами, получающими флуконазол, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов, необходим надлежащий контроль за пациентами.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и на 30% повышает его концентрацию последнего в сыворотке крови. В связи с этим, существует риск развития карбамазепиновой токсичности и может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от его концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов, поэтому в период лечения рекомендуется частый мониторинг побочного действия препаратов.

Целекоксиб: при одновременной терапии препаратом Фобос (200 мг в сутки) и целекоксибом в дозе 200 мг, отмечалось повышение Cmax целекоксиба на 68 %, AUC на 134%. Учитывая это, при одновременном применении препарата Фобос с целекоксибом, может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба в 2 раза.

Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эта комбинация может быть использована только при строгом контроле уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: отмечался один смертельный случай от интоксикации фентанилом из-за возможного развития взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Было показано, что флуконазол значительно замедляет выведение фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к угнетению дыхания, это следует учитывать и тщательно следить за пациентом для своевременного выявления признаков угнетения дыхания, может также потребоваться корректировка дозировки фентанила.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): в случае одновременного применения флуконазола с ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы)  (аторвастатин, симвастатин) метаболизирующихся посредством CYP3A4, или CYP2C9 (флувастатин), повышается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиза).  Если одновременная терапия этими препаратами необходима, пациент должен находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если отмечается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается миопатия/рабдомиолиз.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус и другие).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию в плазме и AUC циклоспорина. При одновременной терапии флуконазолом в дозе 200 мг в день и циклоспорина (2,7 мг/кг/сут) отмечалось 1,8-кратное увеличение AUC циклоспорина. Такое сочетание может применяться только в случае снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации в плазме крови.

Эверолимус: флуконазол может повышать сывороточные концентрации эверолимуса путем угнетения CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол повышает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем угнетения метаболизма сиролимуса с участием ферментных систем CYP3A4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может применяться, если проводится коррекция дозы сиролимуса в зависимости от показателей эффекта/концентрации.

Такролимус: за счет угнетения метаболизма в кишечнике с участием CYP3A4, флуконазол может до 5 раз повышать концентрацию перорального принятого такролимуса в сыворотке крови. В тех случаях, когда такролимус вводится внутривенно, существенных изменений фармакокинетики не наблюдалось (повышенные уровни такролимуса связаны с проявлениями его нефротоксичности). Дозу перорально вводимого такролимуса, в зависимости от его концентрации в крови, необходимо уменьшать.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана и его активного метаболита (Е-31 74), отвечающего за антагонизм к рецепторам ангиотензина II, поэтому пациентам в период лечения необходимо постоянно контролировать артериальное давление.

Метадон: флуконазол повышает концентрацию метадона в сыворотке крови, поэтому может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): фобос может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг для раннего выявления нежелательных побочных действий и токсичности НПВП, также может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол угнетает печеночный метаболизм фенитоина. Сопутствующее повторное введение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно, вызвало увеличение AUC 24 фенитоина на 75% и Cmin на 128%. При совместном приеме, сывороточные уровни концентрации фенитоина следует контролировать, чтобы избежать проявлений токсичности.

Преднизолон: зарегистрирован случай длительного (после трансплантации печени), одновременного лечения преднизолоном и флуконазолом, в результате которого после трех месяцев терапии и дальнейшей отмены флуконазола, развилась острая недостаточность коры надпочечников. Прекращение приема флуконазола, предположительно вызвало повышение активности CYP3A4, которое привело к усилению метаболизма преднизолона. Больным, получающим долгосрочное лечение флуконазолом и преднизолоном, после отмены приема флуконазола, необходимо тщательно контролировать функцию коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению уровня рифабутина в сыворотке крови до 80%. Сообщалось о случаях развития увеита у пациентов, которым одновременно назначали флуконазол и рифабутин. Необходим тщательный контроль состояния пациентов, получающих одновременно препарат Фобос и рифабутин.

Саквинавир: за счет угнетения печеночного метаболизма саквинавира с участием CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина, флуконазол увеличивает AUC саквинавира примерно на 50%, Cmax примерно на 55% и уменьшает клиренс саквинавира примерно на 50%. В случаях одновременного применения с препаратом Фобос, может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Сульфонилмочевина: при одновременном приеме, флуконазол удлиняет период полувыведения из сыворотки пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида). Рекомендуется частый контроль уровня глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.

Теофиллин: прием флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводил к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18%. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими Фобос и теофиллин в высоких дозах, или за пациентами с повышенным риском токсического действия теофиллина, для своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина и корректировки терапии.

Алкалоид Барвинка: флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.

Витамин А: эта комбинация может применяться, но требует тщательного наблюдения за пациентами с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 сутки, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в 1-й день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к повышению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% C1: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40%, 128%), соответственно. Уменьшение дозы и/или частоты приема вориконазола или флуконазола, которые позволяют устранить этот эффект не установлены. Если вориконазол назначается после флуконазола, для своевременного выявления нежелательных побочных эффектов, рекомендуется мониторинг.

Зидовудин: при пероральном приеме зидовудина, повышается концентрация зидовудина в плазме. Пациенты, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина (в некоторых случаях может потребоваться уменьшение дозы зидовудина).

Азитромицин: не обнаружено никакого значимого фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином.

Пероральные контрацептивы: не отмечено существенного влияния на уровень гормонов флуконазола в дозе 50 мг, в то время как суточная доза 200 мг вызывает увеличение на 40% и 24%, AUC (площади под кривой концентрация-время) этинилэстрадиола и левоноргестрела. Таким образом, многократное применение препарата Фобос в таких дозах вряд-ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.

Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, регулятором усиления трансмембранной проводимости при муковисцидозе, повышает его экспозицию в 3 раза, а его метаболита гидроксиметил- ивакафтора в 1.9 раз. Для пациентов, принимающих сопутствующую терапию умеренными ингибиторами CYP3A, такими как флуконазол и эритромицин рекомендуется уменьшение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в день.

Тофаситиниб: повышается воздействие при совместном приеме тофаситиниба с лекарственными препаратами, умеренно угнетающими CYP3А4 и сильно угнетающими CYP2С9 (флуконазол).

 

Особые указания

Микоз гладкой кожи туловища (стригущий лишай): имеется опыт применения флуконазола при лечении стригущего лишая у детей. Было выявлено, что он не превосходит в эффективности гризеофульвин (общий показатель эффективности составляет менее 20%), поэтому флуконазол в капсулах не должен применяться для лечения стригущего лишая.

Криптококкоз: доказательства эффективности флуконазола при лечении криптококкоза другой локализации (например, легочный и кожный криптококкоз) ограничены, что не позволяет дать рекомендации по дозировке препарата.

Глубокие эндемические микозы: доказательства эффективности флуконазола при лечении других форм эндемичных микозов, таких как паракокцидиомикоз, кожная форма лимфоцитоза, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет дать точные рекомендации по дозировке.

Почечная система: Фобос следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции почек.

Надпочечниковая недостаточность: кетоконазол, как известно, вызывает надпочечниковую недостаточность и это, хотя и редко, может быть применимо и к флуконазолу. Надпочечниковая недостаточность, вызванная сопутствующей терапией преднизолоном описана в разделе «Лекарственные взаимодействия».

Гепатобилиарная система: Фобос следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени. Применение флуконазола в капсулах вызывало редкие случаи серьезной печеночной токсичности (даже со смертельным исходом), в первую очередь у больных, имеющих серьезные сопутствующие заболевания. В этих случаях, отсутствует достоверная связь с общей суточной дозой, длительностью терапии, полом или возрастом пациента. Гепатотоксичность флуконазола была обычно обратимой после прекращения терапии. Пациентов, имеющих в период лечения флуконазолом отклонения в тестах, характеризующих функцию печени, необходимо тщательно наблюдать для предупреждения более тяжелых повреждений печени. Пациента необходимо проинформировать о симптомах тяжелого поражения печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таких случаях, лечение препаратом Фобос следует немедленно прекратить и пациент должен обратиться к врачу.

Сердечно-сосудистая система: некоторые азолы, включая флуконазол, могут вызывать удлинение интервала QT на электрокардиограмме. В период постмаркетингового наблюдения, были отмечены очень редкие случаи удлинения интервала QT и мерцания/трепетания желудочков у пациентов, имеющих множественные факторы риска, такие как, органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и сопутствующая терапия, способствующая развитию подобных нарушений. У пациентов с потенциально возможными проаритмическими состояниями, применять препарат Фобос следует с осторожностью.

Одновременное применение других лекарственных средств, способных вызвать удлинение интервала QT и метаболизироваться посредством цитохрома P450 (CYP) 3A4 противопоказано.

Галофантрин: было показано, что Галофантрин является субстратом CYP3A4 и может вызвать в рекомендуемых терапевтических дозировках удлинение интервала QTc, поэтому одновременное применение флуконазола и Галофантрина не рекомендуется

Дерматологические реакции: Фобос в редких случаях может вызывать анафилактические реакции. Во время лечения флуконазолом, у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением препарата Фобоса, его следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить препарат Фобос при появлении буллезных поражений или мультиформной эритемы.

Повышенная чувствительность: в редких случаях сообщалось о развитии анафилаксии.

Цитохром P450: флуконазол является сильным ингибитором CYP2C9, умеренным ингибитором CYP3А4 и оказывает влияние на CYP2C19. Больных, получающих лечение препаратом Фобос и одновременно принимающие лекарственные препараты с узким терапевтическим действием, метаболизирующихся посредством CYP2C9, CYP3А4 и CYP2C19, следует контролировать.

Терфенадин: совместное применение терфенадина с флуконазолом в дозах ниже 400 мг в день следует тщательно контролировать.

Вспомогательные вещества: препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому пациенты с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Lapp-лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать Фобос.

При применении препарата Фобос 150 мг по поводу вагинального кандидоза, пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 часа, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Беременность: отмечался повышенный риск спонтанных абортов у женщин, принимавших флуконазол в первом триместре беременности. Описаны случаи множественных пороков развития у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых в течение трех и более месяцев принимали флуконазол в высоких дозах (400-800 мг в день) для лечения кокцидиоидомикоза. Причинно-следственная взаимосвязь этих случаев с приемом флуконазола неясна, возможен риск репродуктивной токсичности. Флуконазол в стандартных дозах и для краткосрочного лечения не должен использоваться при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза существенно превышает риск. Флуконазол в высоких дозах и/или для длительного применения не следует использовать во время беременности, за исключением случаев потенциально угрожающих для жизни инфекций.

Период лактации: флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентраций ниже, чем в плазме крови. Грудное вскармливание можно продолжать после однократного приема стандартной дозы препарата Фобос 150 мг (или меньше). Не рекомендуется продолжать грудное вскармливание при необходимости многократного приема или приема большой дозы препарата Фобос.

Фертильность: флуконазол не влияет на фертильность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или использовании техники, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги.

 

Передозировка

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое, промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50 %.

 

Форма выпуска и упаковка

По 7 капсул (для дозировок 50 мг и 200 мг) или по 1 капсуле (для дозировки 150 мг) помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/поливинилиденхлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1 контурной упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

 

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте! 

 

Срок хранения

4 года

Не применять по истечении срока годности.

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту

 

Производитель/Упаковщик

Реплек Фарм Лтд., ул. Козле 188, 1000 Скопье, Республика Македония

 

Держатель регистрационного удостоверения

Vegapharm, Астра Хаус, Арклоу Роуд, Лондон, SE14 6EB Великобритания

 

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО «Cepheus Medical» (Цефей Медикал): 050000, Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Панфилова 98, БЦ «OLD SQUARE», офис 807, телефон: +7 (727) 300 69 71, +7 777 175 00 99 (круглосуточно), электронная почта: cepheusmedical@gmail.com